I de senere år har rigelige undersøgelser vist, at diabetespatienter, der tager metforminhydrochlorid, udviser en markant lavere forekomst af kræft. I mellemtiden er metforminhydrochlorid, sammenlignet med insulin og sulfonylurinstoffer til diabetesbehandling, forbundet med reduceret-kræftspecifik dødelighed. For patienter med lungekræft opnår stadium IV lungekræftpatienter kompliceret med diabetes, som får metforminhydrochlorid, betydeligt forbedrede overlevelsesrater.
Kan ikke-diabetiske cancerpatienter tage metforminhydrochlorid for at forsinke målrettet lægemiddelresistens og forlænge progression-fri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS)? Et væld af forskningsdata om metforminhydrochlorid blev præsenteret på dette års ASCO årsmøde; lad os analysere forsøgsresultaterne i detaljer.
1. Kombination af metforminhydrochlorid og gefitinib forbedrer ikke PFS eller OS i behandling-naive avancerede ikke-småcellet lungekræftpatienter (NSCLC) uden diabetes
Præklinisk forskning peger på detmetformin hydrochloridkan sensibilisere anti-tumoreffektiviteten af EGFR-TKI'er, men der mangler stadig robuste kliniske forsøgsvalideringer. På denne baggrund gennemførte forskere fra Daping Hospital et multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret fase II klinisk forsøg, hvis resultater blev afsløret på ASCO 2019.
I alt 224 tidligere ubehandlede stadium IIIB/IV NSCLC-patienter med EGFR-sensibiliserende mutationer blev indrulleret og tilfældigt fordelt i to arme: den eksperimentelle arm modtog oral gefitinib 250 mg én gang dagligt plus oral metforminhydrochlorid 500 mg én gang om ugen, mens kontrolarmen modtog gefitinib kombineret med placebo. Efter to uger blev metformindosisen titreret op til 1000 mg oralt to gange dagligt. Det primære endepunkt var 1-års PFS-frekvensen; sekundære endepunkter inkluderede PFS, OS, objektiv responsrate (ORR) og sikkerhedsprofiler.
Baseline-karakteristika var velafbalancerede mellem de to kohorter. Forsøgsresultater viste, at 1-års PFS-raten lå på 41,2 % i den eksperimentelle arm versus 42,9 % i kontrolarmen, uden statistisk signifikant forskel (P=0.6268). Tilsætning af metforminhydrochlorid gav ingen forbedringer i median PFS (10,3 måneder mod . 11.4 måneder), median OS (22,0 måneder mod . 27.5 måneder) eller ORR (66,0 % vs.. 66.7%). Der blev ikke observeret nogen overlevelsesfordele forbundet med metforminkombinationsbehandling på tværs af alle undergruppeanalyser. Forekomsten af diarré var højere i forsøgsgruppen (78,38 % vs. . 43.24 %), hvorimod andre bivirkninger var sammenlignelige mellem armene.
I overensstemmelse hermed konkluderede efterforskerne, at samtidig metforminhydrochlorid ikke forbedrer de kliniske resultater for ikke-diabetiske fremskredne NSCLC-patienter med EGFR-sensibiliserende mutationer, der modtager EGFR-TKI-behandling.
2. Metforminhydrochlorid kombineret med samtidig kemoradioterapi giver ingen overlevelsesfordel
Under ledelse af professor Theodoros Tsakiridis fra Canadas Juravinski Cancer Center evaluerede fase II NRG-LU001-studiet, om metforminhydrochlorid kunne øge effektiviteten af definitiv samtidig kemoradioterapi hos ikke-diabetespatienter med ikke-operabel fase IIIA/IIIB NSCLC.
Mellem april 2014 og december 2016 blev 170 kvalificerede patienter randomiseret i forholdet 1:1. Kontrolarmen modtog carboplatin plus paclitaxel samtidig med thoraxstrålebehandling (60 Gy), efterfulgt af konsolidering af carboplatin-paclitaxel-kemoterapi. Den eksperimentelle arm anvendte det identiske kemoradioterapiregime plus daglig metforminhydrochlorid 2000 mg gennem kemoterapicyklusser.
Forsøgsdata viste 1-årige og 2-årige PFS-rater på 60,4 % og 40,1 % i kontrolgruppen, versus 51,3 % og 34,5 % i metformingruppen, uden statistisk adskillelse. De 2-årige OS-rater var næsten identiske på tværs af kohorter: 65,4 % (kontrol) vs. . 64.9 % (metformin).
På trods af acceptabel tolerabilitet af metformin, når det parres med definitiv samtidig kemoradioterapi for lokalt fremskreden NSCLC, kunne metforminhydrochlorid ikke forlænge PFS eller OS, og det ændrede heller ikke frekvensen af lokalt tilbagefald eller fjernmetastaser.
3. Metforminhydrochlorid giver ingen klinisk fordel for patienter med prostatakræft
TAXOMET-studiet, et prospektivt multicenter randomiseret fase II-studie, sammenlignede docetaxel plus metforminhydrochlorid versus docetaxel plus placebo hos patienter med metastatisk kastrations-resistent prostatacancer (mCRPC). Det primære endepunkt var PSA-responsrate (Større end eller lig med 50 % PSA-reduktion); sekundære endepunkter omfattede ORR, PFS, OS, metforminsikkerhed og livskvalitet (QoL). Halvfems-ni patienter blev rekrutteret i alt. Der blev ikke påvist forskelle mellem grupperne: PSA-responsraten nåede 72 % og ORR 28 % i begge arme. Den kliniske/biologiske mediane PFS var 7,3 måneder (metforminarm) versus 5,8 måneder (placeboarm, P=0.848), og median OS var 24,2 måneder vs.. 19.7 måneder (P=0.53). Med hensyn til bivirkninger viste diarré en numerisk tendens mod højere frekvens i metformin-kohorten (70 % vs. . 50%, P=0.072), med få grad 3-4 episoder rapporteret; alle andre toksiciteter var ækvivalente mellem grupperne. QLQ-C30-score indsamlet under behandlingen viste ingen forskelle i livskvalitet. TAXOMET-studiet bekræftede, at tilsætning af metforminhydrochlorid ikke giver nogen håndgribelige kliniske fordele for denne patientpopulation.
Omfattende sammenfatning og supplerende diskussion
Samlet set tyder ovenstående forsøg på, at diabetiske cancerpatienter kan drage fordel af metformin kombineret med målrettede midler, da adskillige undersøgelser har valideret dets anti-tumoraktivitet i denne population. Konsekvente beviser indikerer dog, at ikke-diabetiske cancerpatienter ikke kan opnå overlevelsesgevinster fra metformin-monoterapi eller kombinationsregimer.
Især, selvom de førnævnte forsøg ophæver terapeutiske fordele vedmetformin hydrochloridfor ikke-diabetiske cancerpatienter fortsætter omfattende forskning med at udforske dets anti-neoplastiske mekanismer. For eksempel validerede et fase III klinisk forsøg en vis anti-cancereffektivitet af metforminhydrochlorid hos ikke-diabetiske kolorektal cancerpatienter. Metformin kombineret med hæm undertrykker spredning af tredobbelte-negative brystkræftceller; metformin nedbryder PD-L1 for at vende tumor-medieret immunundertrykkelse og booster anti-tumorimmunresponser.
En nylig undersøgelse udført på West China School of Stomatology, Sichuan University opdagede yderligere, at metforminhydrochlorid eliminerer stamcelleegenskaber ved hoved- og halskræft-, der starter celler og blokerer deres maligne transformation.
Som konklusion er rigelig mekanistisk forskning i metformins anti-kræftvirkninger dukket op i de seneste år, men alligevel er fælles kliniske translationelle konklusioner stadig uhåndgribelige. Derfor skal klinisk medicin prioritere individualiseret patientbehandling, især ved administration af lægemidler, der hyldes som "mirakelmedicin".
